李自成投奔“闖王”高迎祥部后，駐扎在山西的高迎祥和張獻(xiàn)忠等隊(duì)伍被明朝大將曹文詔率領(lǐng)的軍隊(duì)擊敗，并逃奔河南。在河南，則被曹文詔、左良玉等多路明軍包圍。高迎祥、張獻(xiàn)忠和李自成等被困在黃河邊，深感危急，軍師牛金星獻(xiàn)計(jì)賄賂明朝監(jiān)軍太監(jiān)楊進(jìn)朝。楊進(jìn)朝信以為真，上奏朝廷，同時(shí)下令禁止明軍進(jìn)攻。

趁著這個(gè)機(jī)會(huì)，李自成下令連夜打造船只渡河。可令人難以相信的是，是夜天氣突然變得十分寒冷，黃河水也結(jié)了厚厚的冰，顯然是上天在相助。高迎祥、李自成等大喜，連夜率部眾渡過(guò)黃河，到達(dá)南岸。

南岸明朝守軍沒(méi)有防備，高迎祥、李自成部眾連陷多個(gè)縣，甚至還逼近湖廣和四川，所到之處官兵紛紛告急。1634年，崇禎特設(shè)山西、陜西、河南、湖廣、四川總督，以延綏巡撫陳奇瑜擔(dān)任五省總督，專門圍剿李自成部隊(duì)。陳奇瑜通過(guò)籌劃，將高迎祥、李自成等人圍困在陜西興安車箱峽四十余里的狹長(zhǎng)緩沖地帶內(nèi)。

當(dāng)時(shí)陳奇瑜的兵力在二萬(wàn)左右，較李自成的七八萬(wàn)人相比還是力量懸殊，加之陰雨連綿一個(gè)多月，陳奇瑜打算運(yùn)用天時(shí)、地利條件，不費(fèi)一兵一箭擒獲李自成。而馬乏草料、軍士死亡過(guò)半的李自成部隊(duì)，多次試圖突圍都未能成功。無(wú)奈之下，李自成采用顧君恩的計(jì)謀，暫時(shí)投降。高迎祥、李自成等率部投降后，陳奇瑜下令將四萬(wàn)高、李部每萬(wàn)人編為一隊(duì)，并派安撫官押送遣返歸田。然而，這四萬(wàn)人在出南棧道后，殺死了官兵，繼而攻寶雞、麟游等處，關(guān)中大震。

陳奇瑜為此被撤職除名，而李自成自此聲名大顯。其后，崇禎任命洪承疇取代陳奇瑜剿滅各地反抗軍。洪承疇率軍與鎮(zhèn)守陜西的明朝著名將領(lǐng)賀人龍合擊，大敗李自成等。然而李自成等四處攻擊，多省告急。面對(duì)著洪承疇的圍攻，1635年初，高迎祥、張獻(xiàn)忠、老回回、羅汝才、革里眼、左金王、改世王、射塌天、橫天王、混十萬(wàn)、過(guò)天星、九條龍、順天王等十三家七十二營(yíng)起義軍在河南滎陽(yáng)召開(kāi)滎陽(yáng)大會(huì)。

在會(huì)上，李自成提出“分兵定向、四路攻戰(zhàn)”的方略，建議由革里眼、左金王抵擋川、湖兵，橫天王、混十萬(wàn)抵擋陜西兵，羅汝才、過(guò)天星扼守黃河，高迎祥、張獻(xiàn)忠以及李自成等攻擊東方，老回回、九條龍往來(lái)策應(yīng)。陜西兵精銳，再派射塌天、改世王去抵擋。所攻取的城邑，子女玉帛大家平分。眾人都同意了李自成的建議。這表明他具有相當(dāng)?shù)膽?zhàn)略眼光。

會(huì)后，各部按計(jì)劃行動(dòng)，高迎祥、張獻(xiàn)忠、李自成率部攻下大明的發(fā)祥之地鳳陽(yáng)。據(jù)說(shuō)，在高迎祥等攻占鳳陽(yáng)三年前，鳳陽(yáng)的老百姓每到晚上就聽(tīng)見(jiàn)皇陵中發(fā)出悲號(hào)之音，異常凄楚。當(dāng)時(shí)守陵官兵查看時(shí)發(fā)現(xiàn)，聲音竟然是從陵墓中發(fā)出，人人驚異，認(rèn)為是不祥之兆。過(guò)了一段時(shí)間，當(dāng)?shù)匕l(fā)生地震，皇陵附近一日震動(dòng)十三次，而悲號(hào)之音在三年中沒(méi)有一天中斷。這大概是在預(yù)示皇陵日后的劫難。

占領(lǐng)鳳陽(yáng)后，貪婪、殘暴的張獻(xiàn)忠放縱手下到處劫掠，不是殺人就是放火，還焚毀朱元璋曾經(jīng)出家的皇覺(jué)寺，甚至要挖明皇室的祖墳。而李自成對(duì)此十分不屑，勸張獻(xiàn)忠不要貪圖些許殉葬之物，而是要圖大事，張獻(xiàn)忠不聽(tīng)，二人發(fā)生爭(zhēng)吵。當(dāng)皇陵被焚燒的消息傳到京師后，崇禎穿上素服哀哭，派官員到宗廟告祭，并大規(guī)模征兵討伐。

高迎祥、李自成為避免明軍圍堵，遂獨(dú)自率部隊(duì)離去，沒(méi)有告知正在吃喝玩樂(lè)的張獻(xiàn)忠。李自成部隊(duì)從河南進(jìn)入陜西，再進(jìn)入甘肅、寧夏，大敗明軍，明朝兩員著名大將艾萬(wàn)年、曹文詔戰(zhàn)死沙場(chǎng)，崇禎聽(tīng)說(shuō)后，放聲大哭。明朝的氣運(yùn)確實(shí)是不在了。

1636年春，高迎祥、李自成部隊(duì)被新任五省總督盧象升擊敗包圍在鄖陽(yáng)山區(qū)。同年4月后金建國(guó)改清，6月清軍第三次入塞。盧象升調(diào)任宣大總督抗清。兵部侍郎王家楨繼任五省總督，高迎祥、李自成等分別突圍。其后高迎祥被新任陜西巡撫孫傳庭俘獲，崇禎下詔將其凌遲處死。據(jù)說(shuō)高迎祥被俘前，中軍大旗被風(fēng)吹出西城，所駐扎的小縣城黑霧彌漫。高迎祥殘部投奔李自成，李自成遂被推為“闖王”，繼續(xù)征戰(zhàn)四川、甘肅、陜西一帶。

此后，崇禎起用楊嗣昌為兵部尚書(shū)。他會(huì)兵10萬(wàn)，增餉280萬(wàn)，提出“四正六隅，十面張網(wǎng)”的軍事計(jì)劃，限制義軍的流動(dòng)性，然后各個(gè)擊破，最后殲滅。李自成在渭南潼關(guān)南原遭遇洪承疇、孫傳庭的埋伏被擊潰，只帶著劉宗敏等殘部17人躲到陜西東南的商洛山中。同年，張獻(xiàn)忠兵敗降明。

應(yīng)該是天不絕李自成。此時(shí)，清兵從青口山（今河北遷安市東北）、墻子嶺（今北京密云東北）兩路毀墻入關(guān)，發(fā)動(dòng)第四次入關(guān)作戰(zhàn)。楊嗣昌為貫徹其“安內(nèi)方可攘外”的戰(zhàn)略，力主與清議和，但遭到宣大總督、勤王兵總指揮盧象升等人的激烈反對(duì)。崇禎和戰(zhàn)不定之際，盧象升在河北巨鹿對(duì)清戰(zhàn)爭(zhēng)中戰(zhàn)死。清兵撤退后，洪承疇改任薊遼總督前去抗清，孫傳庭則被逮捕入獄。這又給了李自成恢復(fù)力量的機(jī)會(huì)，他收集部眾，隊(duì)伍又壯大起來(lái)。

1639年，張獻(xiàn)忠反叛明政府，李自成則尋機(jī)突破包圍。后來(lái)，楊嗣昌率師來(lái)到夷陵，發(fā)檄令李自成投降。李自成不從，官軍遂將李自成包圍在四川巴西、魚(yú)腹山中。這魚(yú)腹山地勢(shì)十分險(xiǎn)要，李自成根本無(wú)路可逃。堅(jiān)持了幾日后，眼看缺吃少用，軍心動(dòng)搖，李自成遂召集眾將，告知自己將自盡，眾人可以拿著他的首級(jí)前去投降，這樣可以免死。在眾將的勸解下，方才罷了。

劉宗敏是李自成手下最驍勇的大將，但陷此困境內(nèi)心想投降。于是李自成與他走入半山上的一座小破廟，相顧而嘆道：“人們都說(shuō)我當(dāng)作天子，現(xiàn)在何不去問(wèn)一卜，如果不吉利，你就將我的頭砍去投降。”宗敏答應(yīng)了，問(wèn)了三卜，都大吉。劉宗敏回來(lái)后，對(duì)李自成說(shuō)：“我死心追隨你了。”軍中的壯士聽(tīng)說(shuō)后，也多表示愿意追隨。李自成于是將輜重全部燒掉，輕騎從鄖陽(yáng)、均州突出，趁明軍主力入川追擊張獻(xiàn)忠，河南空虛之機(jī)進(jìn)入河南。